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研究发现修复多发性硬化症的新路线图

2018-08-21 21:45    来源:网络    责编:吕洪涛

最近一项发表于《自然》(Nature)杂志的研究为药物如何修复受损的脑细胞提供了新的理解,而这些损伤的脑细胞正是导致多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)患者残疾的原因。

该研究由凯斯西储大学医学院的研究人员们领导,表明新的药物靶点和有效的早期候选药物可能为MS和其他衰弱性神经疾病患者带来再生药物。

MS是一种慢性、进行性疾病,在全世界范围内影响数百万人,该病的特征是包裹神经细胞的保护鞘遭受损害。如果没有这个“隔离层”(即髓鞘)的保护,大脑和脊髓中的神经细胞将难以传输电脉冲。MS患者会因此进行性丧失运动功能、视觉功能和平衡功能。

这项新研究描述了药物是如何修复被MS摧毁的髓鞘。虽然已知大脑在MS早期具有一些再生髓鞘的能力,但这种天生的修复过程会随着疾病发展而不堪重负。

“包括凯斯西储大学实验室在内的许多实验室已经识别出可以启动新髓鞘形成的候选药物,但是这些分子影响大脑细胞功能的确切机制尚未明确,”Drew Adams(凯斯西储大学医学院新型疗法Thomas F. Peterson, Jr.教授、遗传学与基因组科学助理教授)说,“我们震惊地发现,几乎所有这些之前识别的分子都具有抑制特定促胆固醇合成酶的能力。这项发现将药物发现工作重新定位到这些新的、可成药的靶点上。”

该研究以共同作者Paul Tesar(凯斯西储大学医学院创新疗法Dr. Donald and Ruth Weber Goodman教授、遗传学与基因组科学助理教授)之前的研究为基础。在2015年发表于《自然》杂志的工作中,Tesar识别出一种名为咪康唑的药物可以作为有效的髓鞘增强剂,咪康唑通常被用来治疗足癣(athlete’s foot)。

在当前的研究中,Adams和Tesar领导的团队证明,咪康唑通过抑制一种大脑干细胞用于合成胆固醇的酶来促进髓鞘的形成。后续实验识别出超过20个通过抑制与胆固醇合成密切相关的酶来促进髓鞘形成的新药物。令人惊奇的是,世界各地其他实验室之前识别的能够增强髓鞘的药物也会抑制同样的酶类。

Tesar说:“几乎所有促进髓鞘修复的药物都抑制相同酶靶点的想法代表着该领域大胆的新范式,并有可能改变正在进行的药物发现工作的方向。”

Adams说:“通常,细胞信号通路是相互交错十分复杂的模式,但胆固醇的生物合成却是‘线性’的,即只有一个入口和一个出口。所以如果阻断胆固醇通路中的某些酶,那么代谢产物就会积累。”

在Adams实验室,该研究共同第一作者Zita Hubler和Dharmaraja Allimuthu可以在不同的胆固醇中间产物积累时对其进行检测,指示出哪些酶被哪些药物所阻断。

特别地,有几种药物在小鼠MS模型中加快了髓鞘修复。小鼠实验是与Robert H. Miller(乔治华盛顿大学医学与健康科学学院Vivian Gill特聘研究教授、解剖学与细胞生物学教授)共同完成的。

为了在实验室测量人髓鞘的形成,研究团队使用了一种新的密切模拟人脑组织的三维神经细胞培养模型,同样发现这些候选药物能够通过阻断胆固醇通路酶来促进人髓鞘形成。描述Tesar实验室开发的这种创新模型的研究发表于《自然•方法》(Nature Methods)杂志。

Adams说:“总之,这些研究提供了新的药物靶点、新的候选药物和新的胆固醇通路生物标志物,将促进开发出能够再生MS和相关疾病患者丢失的髓鞘的药物。”

作者们表示,虽然基于这项研究工作的临床候选药物预计在2019年后才会进入临床试验,但对髓鞘修复的新理解为新型MS再生疗法提供了新的有前景的路径。

Dozens of drug candidates identified that share a common mechanism to stimulate regeneration of the brain’s myelinating cells

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